Skip to content

Terapia zastępcza dla dziedzicznego niedoboru enzymu – celowana na makrofagi glukocerebrozydaza dla choroby Gauchera

2 miesiące ago

472 words

Choroba GAUCHERA jest najbardziej rozpowszechnioną lizosomalną chorobą spichrzeniową. Jest to spowodowane niewystarczającą aktywnością glukocerebrozydazy (glukozyloceramidazy) 1, 2 z wtórną akumulacją glukocerebrozydu w lizosomach makrofagów. Zaburzenie przechowywania wywołuje wielonarządową chorobę charakteryzującą się postępującym powiększeniem trzewnym i stopniowym zastępowaniem szpiku kostnego makrofagami obciążonymi lipidami. Objawowa anemia, zaburzenia krzepnięcia, powiększenie trzewne i strukturalne zmiany szkieletu występują u niektórych pacjentów w pewnym momencie w przebiegu choroby. Postępujące pogorszenie neurologiczne rozwija się w mniejszości.3, 4 Zastąpienie enzymu zostało zaproponowane jako strategia terapeutyczna dla choroby Gauchera w 1966 r.5 Wykazano w 1974 r., Że pojedyncze infuzje dożylne oczyszczonej glukocerebrozydazy łożyskowej znacznie zmniejszyły poziom glukocerebrozydu we krwi .6 Rozszerzenie tych początkowych badań wymagało opracowania procedury na dużą skalę oczyszczanie enzymu.7 Jednakże próby terapii zastępczej enzymem przygotowanym według nowej metody dały niespójne wyniki, 8 prawdopodobnie dlatego, że większość wstrzykniętego enzymu została pobrana przez hepatocyty.9 Ponieważ glukocerebrozyd nie kumuluje się w hepatocytach u pacjentów z Gaucher s choroby, 10 konieczne było ukierunkowanie egzogennego enzymu na makrofagi, w których gromadzony jest lipid. Zbadano kilka strategii celowania, które wykorzystały lektynę mannozową na membranie plazmatycznej makrofaga14. Spośród nich kolejna deglikozylacja łańcuchów oligosacharydowych natywnego enzymu była najskuteczniejsza i pozwalała na skuteczne dostarczanie glukocerebrozydazy do lizosomów makrofagów.15, 16 Obiektywne reakcje kliniczne obserwowano u dziecka z chorobą Gauchera typu leczoną tą substancją w Badanie pilotażowe.17 Podajemy tu kliniczną skuteczność ukierunkowanej na makrofagi ludzkiej glukocerebrozydazy łożyskowej jako środka terapeutycznego u 12 pacjentów z nieonuronopatyczną chorobą Gauchera.
Metody
Pacjenci
Dwunastu pacjentów z chorobą Gauchera nienowotworowego typu wybrano do udziału w badaniu spośród pacjentów skierowanych do Oddziału Neurologii Rozwojowej i Metabolicznej Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru. Rozpoznanie potwierdzono przez oznaczenie aktywności glukocerebrozydazy w ekstraktach hodowanych fibroblastów skóry. Pacjenci musieli mieć co najmniej sześć lat i mieć nienaruszoną śledzionę; mogą być dowolnej płci. Poziom hemoglobiny w momencie wejścia do badania musiał wynosić mniej niż 110 g na litr. Wszyscy uczestnicy byli serologicznie niereaktywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) i nie mieli dowodów na występowanie współistniejącej choroby sercowo-płucnej, nerek, zakaźnej lub nowotworowej. Od wszystkich uczestników wymagana była pełna seria szczepień przeciwko wirusowi polio, podobnie jak negatywny test ciążowy wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
Zatwierdzenie protokołu zostało przyznane przez instytucjonalną komisję odwoławczą przed rozpoczęciem badania. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od każdego uczestnika po charakterze badania, a jego ryzyko i potencjalne korzyści zostały w pełni wyjaśnione.
Protokół badania
Przed wdrożeniem protokołu leczenia wszyscy pacjenci przeszli szczegółową ocenę zakresu swojej choroby w Centrum Klinicznym Narodowego Instytutu Zdrowia
[więcej w: testosteron cena, ibum ulotka, nieleczona nadczynność tarczycy ]

0 thoughts on “Terapia zastępcza dla dziedzicznego niedoboru enzymu – celowana na makrofagi glukocerebrozydaza dla choroby Gauchera”